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IL SISTEMA IMMUNITARIO

Nel sistema immunitario è possibile riconoscere una BARRIERA IMMUNITARIA ASPECIFICA (IMMUNITA’ INNATA, immediata, aspecifica e sempre presente ) ed una BARRIERA IMMUNITARIA SPECIFICA [IMMUNITA’ ADATTATIVA (all’infezione), consistente in un’immunità umorale (Ag-specifica) e in un’immunità cellulo-mediata (Ag-specifica)].
La barriera specifica interviene, però, solo laddove l’infezione riesca a superare la barriera dei macrofagi e dei neutrofili; in tal caso, interviene la potente schiera dei linfociti, che costituiscono la difesa specifica mirata alla distruzione del particolare antigene penetrato all'interno del corpo.
La differenziazione tra i due livelli non è però netta, in quanto è sempre riconoscibile un “momento di passaggio” tra i due sistemi (aspecifico e specifico/specializzato). Ciò è sempre riscontrabile proprio in quanto non è possibile concepire una difesa immunitaria iniziale (aspecifica) distinta da una difesa specializzata (specifica), visto che fisicamente i macrofagi (deputati alla difesa aspecifica) viaggiano a stretto contatto con alcuni specifici linfociti (i linfociti T-helper), che fanno parte dell’iniziale difesa immunitaria specifica e che – a tale livello – si rivelano importantissimi in quanto sono capaci di “richiamare” ed attivare gli altri tipi di linfociti. Proprio per questo i “monociti” sono così detti in quanto costituiscono, essenzialmente, dei globuli bianchi mono-nucleati (ovvero leucociti mono-nucleati).
Esemplificando, il collegamento essenziale tra i due sistemi immunitari è dato da alcuni recettori transmembrana - espressi su diverse cellule del sistema immunitario nonché su cellule epiteliali, endoteliali e parenchimatose – detti TLR (Toll-Like Receptors), di cui pure si dirà in seguito.

IL SISTEMA IMMUNITARIO ASPECIFICO

Il primo stadio riconoscibile nella risposta innata dell’organismo a seguito dell'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici è l’infiammazione (ovvero flogosi).

LA RISPOSTA INFIAMMATORIA

L’infiammazione non va quindi considerata come una lesione bensì come parte di un meccanismo di difesa dell’organismo: la risposta infiammatoria. Essa può essere considerata una prima linea di difesa innata aspecifica e si innesca ogni volta che i tessuti subiscono un’aggressione da parte di agenti chimici (sostanze chimiche endogene o, più frequentemente, veleni e tossine esogeni), fisici (traumi, radiazioni, alte o basse temperature ecc.) e/o biologici (virus, rickettsie, batteri, miceti, protozoi e metazoi). Il risultato più frequente di questo processo è la neutralizzazione dell’agente lesivo o la delimitazione della lesione da esso prodotta.
Nel caso delle infezioni, di qualsiasi tipo, i recettori TLR (Toll-like receptors) sono in grado di riconoscere organismi estranei (non-self) e scatenare la risposta immunitaria con conseguente infiammazione. Ancora, vi può essere infiammazione nei casi di necrosi e di ipossia per il rilascio di molecole pro-infiammatorie. La maggior parte dei mediatori chimici dell’infiammazione esprime la propria attività biologica legandosi a specifici recettori sulle cellule bersaglio con possibilità di agire anche su molte cellule diverse. La maggior parte dei mediatori, una volta attivati e rilasciati dalla cellula, hanno una emivita breve.
L’intensità di risposta dell’organismo non dipende tanto dal tipo di agente eziologico (stimoli meccanici, termici, radianti, chimici, microbici, virali, immunologici), quanto dall’entità del danno che quest’ultimo ha provocato a livello dei tessuti.
I 5 segni dell’infiammazione sono:
RUBOR (ROSSORE) - TUMOR (TEMEFAZIONE) – CALOR (CALORE) - DOLOR (DOLORE) - FUNCTIO LAESA (FUNZIONALITA’  ALTERATA)
C’è una vasodilatazione con un aumento della circolazione ematica nella parte interessata; ciò provoca aumento della temperatura (CALOR) ed un arrossamento (RUBOR); l’aumento di permeabilità capillare dovuto alla vasodilatazione da parte di sostanze (quali istamina, serotonina e prostaglandine rilasciate dai tessuti lesi e plasmachinine, fibrinopeptidi e frazioni del complemento, di origine plasmatica) permette la fuoriuscita di plasma dai vasi sanguigni (c.d. essudato plasmatico) al quale si aggiungono elementi quali granulociti, plasmacellule e linfociti oltre ad elementi cellulari per reazione istogena causando edema (TUMOR). Nel quadro generale delle modificazioni del microcircolo e dell’essudato, si va incontro ad una pressione di tipo idrostatico (esercitata dal sangue su arteriole capillari e venule che favorisce la fuoriuscita di liquidi verso l’interstizio) che supera sia nel tratto arterioso che nel tratto venoso la pressione di tipo oncotico (esercitata da proteine plasmatiche quali le albumine che grazie alla loro capacità di idratazione tendono ad assorbire liquidi all’interno dei capillari). L’aumento del flusso del sangue e della permeabilità a livello dei capillari ha come risultato l’accumulo a livello interstiziale di grandi quantità di liquidi di derivazione plasmatica (albumina, fibrinogeno, ecc. più o meno ricchi in proteine) e di cellule della risposta immunitaria (componente figurata) che insieme vanno a costituire appunto l’essudato.
Il dolore (DOLOR) è poi dovuto ad alterazioni biochimiche locali ed è anche conseguenza della pressione esercitata sulle terminazioni nervose sensitive dall’essudato.
Infine, si ha menomazione della funzionalità dell'area colpita (FUNCTIO LAESA), specie se si tratta di un'articolazione, a causa del dolore e degli squilibri indotti dai meccanismi facilitatori dell'infiammazione (es. edema) sull'integrità delle strutture infiammate.
I recettori dell’immunità naturale vengono attualmente definiti pattern-recognition receptors (PRRs) cioè recettori di riconoscimento di modelli/schemi/situazioni. Il loro scopo è quello di identificare caratteristiche tipiche e non variabili dei microbi. I PRRs sono espressi dalle cellule della “prima linea” di difesa contro le infezioni: monociti, macrofagi, neutrofili, cellule dendritiche, cellule epiteliali, ma anche da cellule del sistema immunitario adattativo.
Questi recettori comprendono essenzialmente i Toll-like receptors (TLRs) e le lectine (CTLs), che analizzano l’ambiente extracellulare ed il compartimento endosomico per individuare gli “schemi molecolari” associati alla presenza di patogeni : pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).
Come già accennato, i TLR individuano gli antigeni batterici, virali (c.d. PAMPs - Pathogen-Associated Molecular Patterns) attivando come risposta immunitaria citochine pro-infiammatorie, chemochine e molecole di adesione.
Le cellule infiammatorie reclutate per prime sono i neutrofili. L’estravasazione dei leucociti è un processo composto da tappe coordinate col raggiungimento dell’interstizio leso attraverso la barriera endoteliale.
La marginazione ed il rotolamento: con la fuoriuscita di liquido e la stasi si ha perdita del flusso laminare. I globuli rossi scorrono più velocemente dei leucociti spingendoli dal centro verso la parete endoteliale e decentrandoli quindi dal loro flusso assiale.
L’adesione iniziale e poi stabile è mediata dall’intervento di specifiche glicoproteine (selectine L, E, P  ed integrine ICAM1, VCAM1, MAC1) e molecole appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline (LFA1, VLA4).
La diapedesi (il passaggio dei leucociti attraverso le giunzioni cellulari endoteliali) può aversi solo in seguito al legame stabile tra leucocita e cellula endoteliale. Tale passaggio avviene a livello delle venule, mediante l’emissione di uno pseudopodio da parte del leucocita che traina la parte restante della cellula verso l’estensione.
Infine sostanze chemiotattiche esogene ed endogene indirizzano i leucociti verso gli spazi extra-cellulari, sul luogo dell’infiammazione (i chemiotattici possono essere endogeni: componenti del complemento C5a; leucotrieni LTB4; oppure esogeni:  lipidi derivanti da membrane danneggiate incluso LPS, prodotti batterici come peptidi contenenti N-formyl).
I leucociti sul luogo della lesione provvedono alla fagocitosi ed alla eliminazione dei microrganismi patogeni; all’eliminazione degli immuno-complessi antigene-anticorpo e del tessuto necrotico residuale ed al mantenimento del processo infiammatorio.
La risposta infiammatoria serve quindi ad ostacolare la diffusione degli agenti nocivi, ad eliminare i residui cellulari e a riparare i tessuti danneggiati : tutto ciò avviene grazie all’azione dei neutrofili, dei monociti e dei macrofagi. La risposta aspecifica prevede il riconoscimento del patogeno da parte dei macrofagi, i quali rilasciano interleuchina-1 ed interferone-α; questi aderiscono alle cellule endoteliali e favoriscono l'adesione dei fagociti; la fagocitosi, ovvero l'invaginazione del batterio da parte della cellula fagocitaria, è favorita dall'opsonizzazione del batterio da parte del complemento (sull’agente estraneo vengono rilasciate tracce proteiche che lo rendono riconoscibile da parte della risposta immunitaria).
Dopo il primo incontro con l'agente infettivo l'organismo produce anticorpi specifici o citochine nei confronti di quel determinato patogeno, per specializzare la risposta difensiva. La produzione di anticorpi o citochine da parte dei linfociti avviene in seguito alla presentazione dell'antigene da parte delle cellule APC (antigen presenting cells), le quali fagocitano l'agente infettivo, lo digeriscono frammentandolo in corti peptidi e lo espongono sulla propria superficie. Qualora invece l'agente infettivo fosse di natura intracellulare, i linfociti citotossici provvedono ad indurre una necrosi cellulare delle sole cellule infettate.

LA RISPOSTA IMMUNITARIA

La risposta immunitaria, inizialmente, si presenta con cellule contenenti l’antigene (ad esempio macrofagi o cellule dendritiche), capaci di combattere gli agenti patogeni anche senza avere avuto con essi precedenti contatti.
I globuli bianchi sono le cellule che hanno il compito di difendere l’organismo dalle infezioni: nel momento della malattia (intendendo in questo caso per malattia la prima aggressione all’organismo da parte di sostanze ad esso estranee) alcuni batteri producono all’interno del corpo delle tossine, che a loro volta, penetrando nel circolo sanguigno, “attivano” alcune particolari cellule (prodotte dal midollo osseo, quali le cellule “NK” (= Natural Killer) ed i MONOCITI. Questi ultimi, nel passaggio attraverso la parete capillare, diventano MONOCITI FAGOCITI che, a loro volta, cominciano a differenziarsi in MONOCITI MACROFAGI (giganti) (ovvero cellule dendritiche), che subito raggiungono il focolaio dell’infezione, presto imitati anche dai GRANULOCITI [che a loro volta si suddividono in NEUTROFILI, ACIDOFILI (EOSINOFILI) e BASOFILI].
In un’infezione primaria, tutti i FAGOCITI (macrofagi e neutrofili) aggrediscono tutti quegli agenti patogeni che riescono ad attraversare le barriere meccaniche.

LE CELLULE NATURAL-KILLER (CELLULE “NK”)

A livello linfoide, la cellula-precursore delle cellule NK si trova nel midollo osseo. Le Nk rappresentano le uniche cellule immunitarie non prodotte durante la vita porganica in quanto si formano inizialmente – a livello ancora embrionale - già durante la dodicesima settimana.
Dette cellule NK – che fanno parte del sistema innato - una volta prodotte, si “lanciano” sulle cellule-bersaglio ma – in relazione all’antigene - non portano specifici recettori e vengono quindi considerate alla stregua di linfociti. La loro attivazione è possibile anche a seguito della liberazione degli interferoni ovvero in un secondo momento, laddove cioè vengano attivati i monociti macrofagi con liberazione delle (mono-) citochine.
Una patologia che vede in primo piano l’intervento delle NK è, ad esempio, quella che vede l’infezione virale delle cellule sane da parte di quelle cancerogene. A questo stadio, non vi è ancora fagocitosi (ovvero ingestione delle particelle estranee) bensì un processo di “lisi” (attraverso la liberazione di cito-tossine quali la perforina e proteasi note come granzimi) che tende a distruggere le cellule colpite da agenti estranei e che vengono riconosciute come non-self (ovvero diverse) proprio in quanto presentano una carenza o assenza delle molecole “MHC-I”. Nei fatti, le cellule Natural Killer giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle cellule dendritiche in cellule presentanti l'antigene (APC / Antigen Presenting Cells). Nel caso che queste ultime si differenzino male, si attiva la loro capacità citotossica portando alla lisi della cellula dendritica.
La cito-tossina della “perforina” è così detta proprio in quanto “perfora” la membrana delle cellule riconosciute come “non-self”; attraverso detti fori, poi, viene indotta l’apoptosi (attraverso la c.d. “cascata caspasica”, con la distruzione del virus penetrato all’interno della cellula-bersaglio) a mezzo del rilascio di particolari proteine dette “granzini”.
Nel momento iniziale della lisi, quindi, si ha semplice produzione di virioni e non ancora la distruzione del virus all’interno della cellula.
Il processo di riconoscimento di assenza dei ricettori “self” avviene quindi per isto-compatibilità (tramite un recettore non clono-tipico a cui è associato un dominio attivatorio ITAM) ed è causa, ad esempio, di rigetto nei trapianti. Tale processo di riconoscimento è alquanto delicato in quanto, laddove fallisca, può anche causare malattie auto-immuni, con distruzione delle cellule “self”. Generalmente, la distruzione delle cellule-self non avviene in quanto queste ultime, già a livello superficiale, liberano particolari recettori-inibitori (KIR/s – Killer Inibitor Receptor/s) con la finalità di prevenire il rilascio dei granuli cito-tossici.
In genere, la sola presenza rilevata di anticorpi o linfociti T – auto-reattivi non implica la presenza di una malattia autoimmune. Difatti, è possibile rilevare la presenza di tali auto-anticorpi (cioè anticorpi diretti contro propri antigeni) anche nel siero di individui apparentemente normali (in genere anziani) ovvero essi auto-anticorpi si possono anche formare a seguito di danni tissutali (si pensa probabilmente con un ruolo fisiologico di rimozione dei prodotti del danno).
Si parla invece di malattia auto-immune laddove il danno - a livello sia cellulare che tissutale - sia causato da una reazione di valenza immunologica (con alterazione e/o perdita dei meccanismi di tolleranza immunologica agli auto-antigeni) nei confronti di antigeni propri e la reazione stessa - in assenza di altra possibile causa di malattia - non sia quindi essa stessa secondaria a un danno a livello di tessuti organici.

I MACROFAGI

Come abbiamo visto, i macrofagi costituiscono la difesa estrema da parte del sistema immunitario aspecifico, costituiscono il sistema reticolo-istiocitario e precedono, quindi, il sistema immunitario specifico.
Nel momento di contatto e del riconoscimento di una particella estranea, il macrofago tende naturalmente ad unirsi ad essa, aggredendola a fagocitandola. L’ingestione della particella estranea si realizza a mezzo di particolari propaggini (i pseudopodi): questi inglobano nel citoplasma del fagosoma (un vacuolo che si fonde poi con un lisosoma) l’agente patogeno estraneo. Prima del momento finale dell’ingestione, il contenuto così incorporato viene frammentato. Come vedremo, però, le infezioni di una certa importanza non possono essere affrontate dai soli fagociti (ovvero dai fagociti macrofagi). A seguito dell’ingestione, con la “digestione” della particella così inglobata, il macrofago ne presenta sulla propria superficie esterna un frammento [il macrofago è quindi una cellula che “presenta” l'antigene separatamente in singoli peptidi/epitopi a mezzo di particolari molecole (dette “molecole MHC-II”)]: tale processo viene detto “processazione dell’antigene”. A tale livello, si ha il passaggio dalla difesa aspecifica iniziale a quella specifica: nella processazione, i frammenti liberati tendono ad “eccitare” e quindi ad attivare alcune cellule specifiche facenti parte del sistema adattativo [in primis i linfociti T (-helper) e B]. In tale fase, i monociti macrofagi tendono a liberare alcune particolari sostanze (le “monochine”, quali l’interleuchina 1) capaci di passare al linfocita T (-helper) tutte le informazioni sul tipo di antigene estraneo. Altre sostanze (quali l’interleuchina 2 e 4, che vengono dette invece “linfochine” in quanto liberate appunto dal linfocita) vanno a stimolare la riproduzione di linfociti T citotossici, dei linfociti B e di altri globuli bianchi come i neutrofili.
Come vedremo, a tale livello la risposta immunitaria può differenziarsi sia in una fagocitosi sia nel rilascio di sostanze aggressive sia infine nella produzione di anticorpi che si legano all’agente patogeno. La risposta immunitaria – così aumentata – è capace di sopraffare alla fine gli antigeni, anche se generalmente tutte le cellule immunitarie – ovvero la maggior parte di esse – tendono a morire entro pochi giorni dall’inizio della risposta immunitaria.
La maggior parte dei macrofagi sono stazionati in punti strategici in cui è probabile che si verifichi un'invasione microbica o l'accumulo di polvere. La particolare posizione assunta da ogni tipo di macrofagi ne determina anche il nome specifico. Avremo, così: macrofagi tissutali, alveolari, del tessuto adiposo, del tessuto connettivo (lasso) - detti anche istiociti -, peritoneali, testicolari [questi ultimi capaci, ad esempio, di creare un ambiente immunitario privilegiato e di interagire con le cellule di Leydig secernendo particolari enzimi (25-idrossicolesterolo) che possono essere convertiti in testosterone dalle stesse cellule di Leydig]. Ma ancora: a livello del fegato, le c.d. “cellule di Kupffer”; la microglia, costituita da macrofagi specializzati in grado di effettuare la fagocitosi proteggendo in questo modo i neuroni del sistema nervoso centrale; le cellule epitelioidi, a rappresentare uno stadio maturativo ulteriore dei macrofagi tissutali; gli osteoclasti, a contatto diretto con la matrice ossea; le cellule di Hofbauer, a livello placentare, che vanno a costituire lo stroma villoso insieme ai capillari fetali, fibre e cellule connettivali; le cellule di rivestimento sinusoidali (ad esempio nella milza, a livello di ampi spazi vascolari a parete sottile); le cellule giganti multinucleate (ovvero macrofagi giganti) che si ritiene derivino dalla fusione di macrofagi.

I GRANULOCITI

Essi rappresentano la maggior parte dei leucociti (globuli bianchi) e vengono detti anche “leucociti nucleopolimorfi / polimorfonucleati (PML / PMN) a causa della forma variabile del nucleo cellulare.
Generalmente col termine granulocita ci si riferisce ai granulociti-neutrofili; ma i granulociti comprendono anche gli eosinofili ed i basofili. Per una migliore comprensione, basta riferirsi alle percentuali ematiche dei vari tipi di granulociti (che vedono i neutrofili in netta superiorità): granulocita neutrofilo: 55-65%; granulocita eosinofilo: 0-3%; granulocita basofilo: 0-2%.
La formazione dei granulociti - dalla originaria cellula staminale mieloide di globuli rossi e piastrine – viene detta granulocitopoiesi e, dopo ben quattro stadi di formazione (mieloblastosi/12-14 μm di dimensioni – promielocitosi / 15-20 μm , con comparsa dei primi granuli – mielocitosi / 12-18 μm , con comparsa di granuli secondari – metamielocitosi) giungono allo stadio finale dei granulociti.
Sostanze corrosive (emesse dai granuli/vescicole citoplasmatici) ed altre sostanze (quali l’istamina) giocano un ruolo fondamentale nella lotta che i granulociti svolgono rispettivamente contro gli agenti patogeni e le infiammazioni ovvero le allergie.
Oltre ai granulociti midollari – che costituiscono una riserva – nell’organismo sono presenti anche i granulociti ematici che, dal circolo sanguigno, vengono richiamati per extravasazione (diapedesi) leucocitaria all’interno dei vari tessuti in caso di infezione o infiammazione. In situ, rilasciano enzimi proteolitici capaci di sciogliere connessioni intercellulari e procedono all’opera di fagocitosi, principalmente insieme a monociti / macrofagi e a cellule dendritiche.
Con l’extravasazione si ha il rilascio di numerose molecole di adesione (le principali sono le chemochine, le selectine e le integrine). Le stesse chemochine (ricordiamo qui le citochine) riescono a tenere sotto controllo la risposta immunitaria dell'organismo e ad attrarre altre cellule immunitarie al sito di infiammazione rendendo così possibile la risposta immunitaria specifica.

I NEUTROFILI

Gli stessi neutrofili, ad esempio, sono molto mobili e mettono in atto vari sistemi per debellare i batteri penetrati nell’organismo: non solo tramite la fagocitosi bensì anche a mezzo di particolari proteine ed enzimi, capaci di penetrare e degradare la membrana esterna di alcuni batteri.
Per le proteine, ricordiamo qui le defensine, composti proteici di dimensioni limitate a pochi amminoacidi (peptidi) attivi contro batteri, funghi e virus, che intervengono nell'eliminazione dei batteri fagocitati (negli stessi granulociti neutrofili e quasi in tutte le cellule epiteliali). La penetrazione della membrana cellulare microbica avviene attraverso attrazione elettrica, ed una volta all'interno formano un poro nella membrana permettendo così il deflusso. Per i neutrofili (ed alcune cellule intestinali) ricordiamo qui le defensine alfa (α-defensins): DEFA1, DEFA1A3, DEFA3, DEFA4, DEFA5, DEFA6; altre defensine, più comuni, secrete da leucociti e cellule epiteliali, sono le defensine beta (β-defensins) ovvero DEFB1, DEFB4, DEFB103A /DEFB103B (-> DEFB107A / DEFB107B, DEFB110 -> DEFB133).
Per gli enzimi (litici contenuti nei lisosomi) e in grado di degradare le macromolecole biologiche, ricordiamo qui le idrolasi acide [principalmente: Nucleasi (idrolizzano legami fosfodiesterei di DNA e RNA); Lipasi (degradano i lipidi); Fosfolipasi (degradano i fosfolipidi); Glicosidasi (degradano i carboidrati); Proteasi (degradano proteine e peptidi in aminoacidi); Fosfatasi (rimuovono gruppi fosfato) e Solfatasi (rimuovono gruppi solfato)].
Nello specifico, vogliamo qui ricordare la proteasi, facente parte degli enzimi proteolitici, capace di “digerire” le proteine, e indispensabile per il ricambio cellulare.
Ma ancora: l’elastasi neutrofila ovvero elastasi 2 – da differenziare dal generico enzima dell’elastasi: essa viene prodotta per degradare la membrana di batteri quali Escherichia coli ed altri Gram negativi e di inibire i fattori virulenti della Shigella. Ancora, ricordiamo qui: un enzima del gruppo delle perossidasi ossia la mieloperossidasi (MPO) – pure con funzione battericida - che genera specie reattive dell'ossigeno; le collagenasi, che tagliano i legami peptidici presenti nel collagene ed intervengono, ad esempio, nella distruzione delle strutture extracellulari nei processi patogenici instaurati da batteri come quelli instaurati da Clostridium. La loro formazione è generalmente indotta da alcuni tipi di citochine che stimolano cellule come fibroblasti ed osteoblasti.
Una volta svolta la loro azione, essi muoiono e vanno a costituire il pus insieme ai detriti cellulari ed al materiale degradato.

GLI EOSINOFILI (o ACIDOFILI)

Come abbiamo visto, oltre ai granulociti neutrofili esistono anche quelli eosinofili (o acidofili) e quelli basofili.
Entrambi i tipi di granulociti (eosinofili e basofili) presentano un nucleo bilobato (i basofili anche a forma di “S”).
Gli eosinofili hanno assunto tale nome in quanto i granuli, presenti numerosi, si colorano con coloranti acidi, quali appunto l’eosina.
Caratteristica degli eosinofili è la “MBP” (Proteina Basica Maggiore), presente nei granuli insieme all’altra proteina dell’”ECP” (Proteina Cationica degli Eosinofili), entrambe dall’elevato potere citotossico. E’ possibile ritrovarle soprattutto a livello connettivale respiratorio ed intestinale.
Gli eosinofili sono anche capaci di accorrere sul luogo dell’infezione grazie ad un semplice stimolo di natura chimica, ma assumono particolare importanza nelle infezioni parassitarie e nelle allergie (in cui si verifica facilmente l’eosinofilia ovvero un loro aumento a livello ematico).
I granuli presenti negli eosinofili contengono idrolasi lisosomiali e perossidasi.

I BASOFILI

Dal canto loro, i granuli basofili reagiscono alla tecnica di colorazione con ematossilina eosina assumendo una caratteristica colorazione violacea.
I granuli presenti nei basofili contengono mediatori chimici dell’infiammazione quali il composto azotato dell’istamina, l’eparina (un glicosaminoglicano altamente solfato, con forte carica elettrica negativa e potente azione anticoagulante) ed i leucotrieni (sostanze, queste ultime, che vengono prodotte quando vengono attivati i mastociti e che risultano coinvolte soprattutto negli spasmi della muscolatura liscia, come nel caso delle crisi asmatiche). Nei granuli dei basofili sono anche presenti enzimi quali perossidasi, fosfatasi acida ed arilsulfatasi.
Se i recettori dei basofili sono stimolati da allergeni IgE (anticorpi o immunoglobuline prodotte dai linfociti B o dalle plasmacellule) rilasciano mediatori tossici (istamina) ed il fattore di attivazione delle piastrine (PAF, Platelet-Activating Factor), che a sua volta  è un mediatore chimico dell'infiammazione.
Generalmente, a livello locale, l’istamina provoca vasocostrizione arteriosa con ipertensione, vasodilatazione arteriolare con effetto ipotensivo-sistemico ed aumento della permeabilità vasale. Quando la vasodilatazione è generalizzata può verificarsi uno shock anafilattico che può generare broncocostrizione dovuta alla contrazione delle cellule muscolari bronchiali.
La differenza principale tra i granulociti basofili ed i mastociti non risiede nella funzione svolta bensì nella localizzazione: difatti, i mastociti sono cellule presenti nei tessuti connettivi propriamente detti, soprattutto connettivi lassi.

LE CELLULE DENDRITICHE

Per la loro particolare funzione, una trattazione a parte meritano le cellule dendritiche.
Esse sono cellule generalmente di derivazione midollare localizzate a livello epiteliale e sono presenti in piccole quantità nei tessuti a contatto con l'ambiente esterno, principalmente la pelle (le dendritiche presenti negli epiteli sono denominate cellule di Langerhans) ed il rivestimento interno di naso, polmoni, stomaco ed intestino (le dendritiche presenti negli altri tessuti sono dette cellule dendritiche interstiziali o dermiche). Possono anche essere trovate - in uno stato immaturo - nel circolo ematico.
Esse sono caratterizzate da sottili, ramificati prolungamenti citoplasmatici (i dendriti) e si muovono attraverso i tessuti del corpo, alla ricerca di cellule anomale: hanno come bersaglio anche le cellule generate da un’infezione cronica da virus che possono essere potenzialmente maligne (ad esempio un’infezione virale cronica al collo dell’utero, nel caso del virus del papilloma umano HPV, che può evolvere in un tumore maligno).
Esse sono specializzate nella cattura di antigeni (sono dette “Antigen Presenting Cells”, APC). Sino a quando non hanno incontrato l’antigene, esse sono cellule periferiche immature (off); diventano poi mature (on) dopo l’incontro con l’antigene e la loro funzione è quella di innescare le risposte immunitarie. Una volta attivate, migrano nei tessuti linfoidi dove interagiscono con le cellule T e le cellule B per dare avvio e configurare la risposta immunitaria adattativa. La maturazione attiva una serie di proteine intracellulari come NF--Kb o PI3K e si associa difatti ad una migrazione delle cellule dendritiche dai tessuti più periferici ai linfonodi, dove raggiungono la completa maturazione sotto il controllo di cellule T specifiche. In una prima fase le dendritiche – raggiunto un vicino linfonodo - comunicano lo “ID” (il profilo antigene specifico) della minaccia da distruggere. Esse quindi interagiscono con l’antigene.
Dopo l’incontro, l’antigene viene internalizzato per fagocitosi e processato da parte delle cellule dendritiche che, caricate di antigene, completano la loro migrazione alla zona delle cellule T degli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza).
L’innalzamento dei livelli di molecole co-stimolatorie e di adesione sulla loro superficie cellulare è quindi in grado di regolare la risposta T-linfocitaria,  attivando così la risposta immunitaria specifica per l’antigene presentato. Sottotipi diversi innescano differenti risposte da parte delle cellule T (es. cellule dendritiche plasmocitoidi innescano generalmente una risposta Th2, orientata in senso anticorpale, laddove cellule dendritiche monocito derivate determinano una risposta Th1, orientata in senso citotossico nei confronti di virus e batteri).
Se il sistema immunitario non è più in grado di riconoscere questi pericoli allora diventerà più difficile distruggere le cellule maligne man mano che si sviluppano. Quando questo accade, il cancro può svilupparsi e crescere senza essere identificato.

SISTEMA IMMUNITARIO SPECIFICO

La difesa specifica o adattativa del sistema immunitario (o sistema immunitario acquisito) si è sviluppata nel corso della filogenesi dei vertebrati dalla risposta immunitaria innata. Essa è caratterizzata da adattabilità a nuovi patogeni da parte delle cellule della risposta immunitaria adattativa (sistema immunitario specifico) capaci di riconoscere gli antigeni strutturando sistemi di difesa specifici e producendo di conseguenza anticorpi.
Il sistema immunitario adattativo, però, non sostituisce quello innato bensì collabora con esso. I vari componenti del sistema immunitario sono reciprocamente dipendenti. Solo attraverso un'interazione ben coordinata della risposta immunitaria aspecifica con quella specifica l’organismo può conseguire una completa risposta immunitaria capace sia di riconoscere l’antigene sia di strutturare meccanismi cellulari e molecolari anche specifici capaci di debellarlo.

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I Sistemi CRISPR / CAS

Anche a livello adattativo la risposta del sistema immunitario parte dalla difesa della singola cellula.
I microbi si affidano a diversi meccanismi di difesa che permettono loro di resistere alla predazione virale dei fagi e dei plasmidi e nel contempo permettono di ridurre l'esposizione dell'acido nucleico all’attacco esogeno, di modo da evitare la morte delle cellule. I fagi tendono ad infettare le cellule procariote legandosi alle proteine di superficie ed iniettando quindi il loro DNA attraverso la parete cellulare. Se, per qualsiasi motivo, il DNA viene distrutto prima che possa causare infezioni, piccolissimi suoi frammenti vengono integrati in loci dedicati (chiamati loci CRISPR) all'interno del genoma della cellula. Se, in seguito, la cellula incontrerà DNA esogeno, lo confronterà con le brevi sequenze memorizzate. In caso di corrispondenza delle sequenze del DNA con la partita immagazzinata, subentreranno gli enzimi a distruggere il DNA estraneo. Ciò ripete il meccanismo del RNA negli organismi eucarioti. Alla prima fase della incorporazione, seguirà quindi quella della trascrizione che sarà mediata da proteine CAS (i sistemi CRISPR / CAS sono stati classificati in 3 gruppi in base a quali geni comprendono. Questi gruppi sono designati tipo I, II, e III. Ciascun tipo di sistema CRISPR è definito dalla presenza di un gene firma. Per il I, II e III tipo tali geni sono stati indicati rispettivamente nei CAS3, CAS9 e CAS10. Ogni tipo può inoltre essere ulteriormente suddiviso in base alla presenza o assenza di altri geni.).
La vaccinazione molecolare nei procarioti sarà ottenuta integrando brevi frammenti di acidi nucleici estranei in un locus ripetitivo genetico nel cromosoma ospite conosciuto come un CRISPR. La trascrizione di sequenze palindrome ripetute e distanziali di DNA consente la formazione di “strutture crRNA”. La terza fase si completa quindi con l’interferenza e la distruzione del DNA estraneo. Il crRNA è utilizzato dalle proteine cas per legare e distruggere il DNA estraneo. I dettagli di questo processo variano, e le proteine cas sono molto diverse tra loro. Secondo molti autori, il meccanismo sembra funzionare con tutte le caratteristiche di un sistema lamarckiano,  in grado cioè di trasmettere le caratteristiche che ha acquisito durante la sua vita alla sua prole (anche noto come ereditarietà dei caratteri acquisiti o ereditari).
Solo nei primi anni 2000 si è avuta la conferma che il CRISPR (C lustered R egularly ho nterspaced S hort P alindromic R epeats) rappresentava per i procarioti un sistema di immunità acquisita, funzionante tramite incorporazione di DNA estraneo nel genoma di molti batteri ed archeobatteri. La capacità del sistema CRISPR di essere preciso ed affidabile nella distruzione del DNA ha aperto notevoli prospettive di studio ai fini dell’ingegneria genetica.