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BARRIERA EMATO – NEURALE (o  CEREBRALE)

Quando si parla del rapporto che intercorre tra il sangue ed il neurone nel sistema nervoso centrale ci si riferisce alla Barriera Emato – Encefalica (vedi) mentre quando si parla del rapporto tra le proiezioni assonali del sistema nervoso periferico ci si riferisce alla Barriera Emato – Neurale (o Barriera Cerebrale).
Nella prima barriera (emato–encefalica) vengono coinvolte prevalentemente cellule gliali specializzate (astrociti); nella seconda barriera del sistema nervoso periferico (barriera emato-neurale) ci si addentra nella struttura del nervo periferico la cui anatomia crea un microambiente unico all’interno del corpo umano.
La Barriera Emato – Neurale definisce lo spazio entro il quale troviamo associati gli assoni, le cellule di Schwann ed altre cellule. Questo spazio fornisce un microambiente di fibre e protegge da aggressioni dei componenti del sangue.
Un barriera neurale intatta è molto importante per l'integrità e la funzionalità delle fibre nervose all'interno dello spazio endonevriale. Dal momento che essa è una struttura fondamentale nel controllare l'ambiente interno del parenchima del nervo periferico, una sua interruzione può portare al deterioramento funzionale e strutturale del nervo e svolgere un ruolo importante in molti disturbi del sistema nervoso periferico come la degenerazione walleriana, la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la neuropatia diabetica, i disturbi nervosi infiammatori e la demielinizzazione.
Essa funzionalmente costituisce un'interfaccia dinamica tra il microambiente circostante endonevriale e lo spazio extracellulare ed il contenuto del sangue ed il suo strato più interno è localizzato nel perineurium.

I nervi periferici

Quale struttura istologica il nervo periferico consiste di un insieme di molte fibre nervose complete (una fibra nervosa è un assone) che danno vita al sistema della vita di relazione ed amieliniche che danno vita al sistema vegetativo. Esso è circondato da una organizzazione cellulare molto particolare di tessuto connettivo denso, irregolare, chiamata “perineurium”, formata da fogli concentrici perinevriali, che tiene insieme le fibre nervose.
Un nervo periferico consiste di tre strati:
Il perineurium che circonda fasci di assoni (i fasci di assoni sono chiamati fascicoli). Dal perineurium origina una rete delicata di connettivo reticolare che va a rivestire esternamente ogni singola fibra nervosa; questo connettivo più delicato che avvolge ogni singolo assone è detto “endoneurium”.
All’esterno di un nervo si osserva poi una capsula di rivestimento formata da un resistente e denso tessuto connettivo fibrillare denominata “epineurium” (esso rappresenta lo strato esterno che circonda l'intero nervo).
Il perineurium può essere suddiviso in tre zone:
-La zona interna separata dall’”endoneurium” dallo spazio sub-perinevriale. Essa è formata da un solo strato di cellule unite tra loro da zonule di occlusione;
-La zona intermedia. Il suo spessore è dato dal numero di strati (3-15 strati);
-La zona esterna. In cui l’organizzazione cellulare e dei fasci di fibre è simile al collagene dell’epineurium.
Il numero di lamelle concentriche dipende dal numero di fascicoli che formano la nervatura, le dimensioni dei fascicoli e la vicinanza che hanno con le meningi. Come aumenta il numero di fascicoli all'interno del nervo (possono raggiungere il numero di 10 all’interno di un solo nervo) così diminuisce lo spessore del perineurium.
La funzione del perineurium è quella di mantenere una pressione costante intra-fascicolare all’interno del nervo e un ambiente interno favorevole alle cellule di Schwann ed agli assoni che sono racchiusi dentro il sottile strato di tessuto connettivo dell’endoneurium. Senza il perineurium non sarebbe possibile garantire un’efficace barriera selettiva per il passaggio di sostanze nutritive alle cellule di Schwann ed agli assoni.
Il perineurium è composto da circa 7-8 strati concentrici di tessuto connettivo. Le cellule che lo compongono sono epitelioidi miofibroblasti contrattili con proprietà di giunzioni strette, giunzioni gap e lamine esterne. La superficie è costituita da una membrana tubolare liscia, tenera e trasparente.
L’endoneurium è molto bene perfuso da capillari. Sia tra le cellule endoteliali dei capillari endonevriali che tra le cellule dell’epineurium vi sono giunzioni strette che delimitano lo spazio endonevriale.
La sostanza fondamentale è costituita da sottili fasci di fibre tipiche del connettivo lasso che presenta anche fibre reticolari di collagene prodotte dalle sottostanti cellule di Schwann. È in continuità con i setti che si approfondano dallo strato più intimo del perineurium. In prossimità della terminazione dell'assone della fibra nervosa l'endoneurium si riduce sino a poche fibre reticolari disposte attorno alla lamina basale delle cellule di Schwann.
Le cellule endoteliali dei capillari endonevriali sono caratteristicamente unite da zonule di occlusione costituenti una parte della barriera neurale.

Assoni

L’assone (o neurite) è una fibra nervosa.
Esso è un'estensione il cui citoplasma, chiamato “axolemma”, contiene neurofilamenti, microfilamenti e microtubuli che costituiscono l’impalcatura ossia il citoscheletro e che conferiscono al neurone la sua caratteristica forma. Distribuiti fra gli organelli ed il citoscheletro troviamo mitocondri, lisosomi, vescicole e terminali dell’apparato del Golgi.
Nel sistema nervoso centrale l’axolemma può essere rivestito dalla membrana cellulare degli oligodendrociti (fibre nervose mielinizzate) e nel sistema nervoso periferico dalle cellule di Schwann.
Le fibre nervose del sistema nervoso periferico possono essere : -  mieliniche, se l’assone è avvolto da vari strati di cellule mieliniche (così dette perché ricche di un fosfolipide chiamato mielina), a guisa di una fila di manicotti, a schermare con una membrana l’assone stesso dalla corrente ionica; - amieliniche (scoperte), se gli assoni sono solamente contenuti in una nicchia delle cellule di Schwann. Le fibre si dicono complete se hanno entrambe le guaine (si tratta del tipo di fibra che costituisce in prevalenza i nervi spinali e i nervi cranici).
All'estremità terminale dell'assone vi è una struttura ramificata con estremità chiamate manopole sinaptiche. Da questa struttura i segnali chimici possono essere inviati ai neuroni vicini. L'assone si comporta come un conduttore elettrico; infatti, grazie alla presenza di alcuni ioni come sodio, cloro, calcio e potassio, viene creato un flusso ionico che genera una corrente elettrica. Quando arriva un impulso elettrico, questo percorre l'assone. Lungo le fibre mieliniche, la guaina mielinica presenta delle interruzioni, i nodi di Ranvier, che permettono una conduzione del segnale elettrico (detta "conduzione saltatoria") più rapida da non dover depolarizzare tutti i punti della fibra nervosa. Questo tipo di propagazione del segnale elettrico consente inoltre un notevole risparmio energetico in quanto la pompa del sodio deve mobilitare meno ioni.
La demielinizzazione degli assoni causa una serie di sintomi neurologici ed è la base cellulare della sclerosi multipla.

Cellule di Schwann

I precursori delle cellule di Schwann sono i lemnoblasti.
Subito dopo che i neuroblasti, già durante lo sviluppo embrionale, hanno cominciato a filare le fibre nervose, entrano in gioco le cellule dei lemnoblasti, le quali derivano da cellule indifferenziate del ganglio spinale. Essi iniziano ad avvolgere e a circondare gli assoni che si allungano dal midollo spinale completandone il processo di mielinizzazione e differenziandosi alla fine in cellule di Schwann del nervo periferico e della radice.
Le cellule di Schwann formano la guaina mielinica avvolgendosi attorno agli assoni numerose volte; gli strati più interni sono composti principalmente da mielina, appunto, che forma la membrana cellulare di queste cellule, mentre il citoplasma e il nucleo stanno negli strati più esterni e formano il neurilemma.
Quando l’assone raggiunge la sua lunghezza definitiva è ricoperto per tutta l’estensione dallo strato isolante della guaina mielinica.
Le cellule di Schwann creano uno strato protettivo (guaina mielinica) conferendo ai nervi un aspetto bianco brillante e indirettamente contribuiscono alla conduzione degli impulsi in quanto le fibre nervose mieliniche possono condurre gli impulsi più velocemente di quelle amieliniche.
Siccome le dimensioni di una cellula di Schwann (fino ad 1 mm) sono molto inferiori alla lunghezza di un assone (i più lunghi come nel caso del nervo sciatico possono oltrepassare il metro), per mielinizzare completamente un singolo assone sono necessarie numerose cellule di Schwann, disposte lungo tutta la lunghezza dell'assone. Le piccole parti demielinizzate che si trovano tra due cellule di Schwann si chiamano nodi di Ranvier.
Le cellule di Schwann hanno inoltre un'attività fagocitaria e ripuliscono il sistema nervoso periferico dai detriti cellulari permettendo e guidando la ricrescita dei neuroni del sistema nervoso periferico. Per fare questo le cellule di Schwann si dispongono in una serie di cilindri che fungono da guida per i germogli di assoni che vanno rigenerandosi. Se uno di questi germogli incontra un cilindro il germoglio crescerà attraverso il tubo alla velocità di 3-4 mm al giorno. I germogli non produttivi semplicemente scompaiono.
Gli oligodendrociti possono mielinizzare più assoni adiacenti, mentre le cellule di Schwann mielinizzano un solo assone.

Nodi di Ranvier

I nodi di Ranvier sono dei restringimenti che si osservano lungo ciascuna fibra, a intervalli regolari, a livello dei quali si interrompe la colorazione nera. La distanza costante fibrosa tra ogni nodo viene detta internodo o segmento internodale.
Precisamente detti restringimenti corrispondono alla zona dove termina una cellula di Schwann e ne inizia un'altra e possono avere mediamente una lunghezza che si aggira intorno ai 100-200 micron. Tale lunghezza ha rilievo per quanto concerne gli aspetti fisiologici della fibra (conduzione saltatoria dell’impulso nervoso). Nelle fibre aventi guaina mielinica interrotta dai nodi di Ranvier l’onda elettronegativa si propaga nel salto linfonodale più velocemente non dovendo essa depolarizzare tutti i punti della fibra nervosa e consentendo un notevole risparmio energetico dato che la "pompa del sodio" deve mobilitare meno ioni. La velocità di conduzione è direttamente proporzionale alla distanza internodale ed anche al calibro della fibra. I nodi di Ranvier sono zone ad elevata permeabilità e quindi nella conduzione dell’impulso solo a questo livello sono consentiti gli scambi ionici necessari per la generazione del potenziale d’azione.

Guaina mielinica

La membrana cellulare esterna di natura plasmatica si compone di lipoproteina in una configurazione laminata. Le membrane sono generalmente composte da due principali classi di molecole : lipidi (principalmente fosfolipidi e colesterolo) e proteine. Le proteine di membrana sono incorporate nei lipidi. Pertanto, alterazioni nella struttura e nelle dinamiche molecolari dei lipidi di membrana potenzialmente possono alterare dinamica, struttura e funzione fisiologica delle stesse proteine di membrana. A detti lipidi è stato pertanto riconosciuto un ruolo più importante che non in passato rispetto alle stesse proteine nelle funzioni della membrana (è stato dimostrato che le dinamiche molecolari di fosfolipidi di membrana così come la composizione lipidica della membrana sono chiaramente alterate in malattie come il morbo di Alzheimer, l'autismo, l’alcolismo cronico, la depressione e la schizofrenia).
La membrana permette il movimento organizzato e controllato sia in entrata di sostanze nutrienti che in uscita dalle cellule nervose di prodotti di scarto. Molte di queste funzioni di membrana richiedono l'immissione di energia metabolica cellulare, in particolare per la membrana sinaptica che è la maggiore consumatrice di energia metabolica nel cervello.
Le membrane (dette guaine mieliniche) sono i centri di comunicazione del cervello e svolgono quindi anche un ruolo importante nel tasso di trasmissione elettrica.
La membrana plasmatica forma il contorno esterno del continuum corpo cellulare e le sue estensioni ed il neurone è il sito di iniziazione e di conduzione degli impulsi nervosi.
L'impulso elettrico si propaga lungo la fibra come prolungamento della cellula nervosa (l'assone). La velocità di trasmissione dipende dalla dimensione della fibra, ma è dell'ordine delle decine di m/s. Una volta che il segnale raggiunge il fascio terminale dell’assone, può essere trasmesso ad una cellula nervosa confinante con l'azione di un neurotrasmettitore.
Quindi l'onda di elettronegatività si trasmette lungo tutta la fibra nervosa e, grazie alle doti di isolante elettrico, la mielina aumenta la capacità di conduzione degli assoni stessi. Infatti se gli assoni amielinici hanno una velocità di
conduzione da 0,5 a 10 m/s, gli assoni mielinici più veloci possono arrivare a 150 m/s.
La tensione elettrica, misurabile in una cellula, tra il versante interno citoplasmatico, che presenta cariche negative, e quello esterno extracellulare, che presenta cariche positive è detto potenziale di membrana.
Le membrane di tutte le cellule nervose hanno una differenza di potenziale tra di loro. Nelle cellule in cui è soggetto a variazioni improvvise, come le cellule muscolari e quelle nervose, è detto potenziale di membrana a riposo.
I canali ionici sono proteine trans-membrana che consentono l'attraversamento, veloce ma selettivo, della membrana cellulare da parte delle varie specie ioniche presenti nelle cellule. Nel citoplasma dei tessuti eccitabili sono presenti Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, A- (anioni proteici organici, cioè grossi peptidi che a pH citosolico sono sotto forma anionica). La maggior parte dei canali cationici è selettiva soprattutto nel senso di facilitare il passaggio di una sola specie ionica ( Na+, K+ o Ca++) parimenti alla maggior parte dei canali anionici che permettono il passaggio di un solo ione di importanza fisiologica, vale a dire lo ione cloruro.
Due ioni sono responsabili del potenziale di membrana e precisamente sodio (Na +) dall’interno verso l’esterno e potassio (K +) dall’esterno verso l’interno (pompa sodio-potassio). La membrana ha una diversa permeabilità rispetto a ciascuno ione. Lo ione potassio passa liberamente attraverso la membrana mentre la permeabilità della membrana rispetto allo ione sodio è inferiore.
I passaggi speciali della membrana della cellula nervosa per questi due ioni sono comunemente noti come gates o canali che rappresentano l'unico modo in cui questi ioni si possono diffondere attraverso una membrana cellulare nervosa.
In una membrana a riposo tutte le porte del sodio risultano chiuse e solo alcune del potassio sono aperte creando una distribuzione disuguale di ioni o un potenziale di membrana che si verificherà in presenza di uno stimolo sufficientemente forte. Quando una cellula nervosa è eccitata viene a crearsi un rapido cambiamento nella permeabilità della membrana di ioni Na + che si diffondono attraverso la membrana plasmatica nel citoplasma.
Laddove il potenziale di azione raggiunga il suo picco, nella membrana si aprono le porte del sodio e del potassio permettendo il ripristino del normale potenziale della membrana.
Possiamo quindi dire che un impulso nervoso è un'onda di elettronegatività che attraversa il neurone che si origina a seguito di una variazione transitoria della permeabilità delle membrane cellulari, secondaria ad uno stimolo.

Si possono riscontrare varie patologie e tra esse possiamo distinguere tra malattie acquisite, come la sclerosi multipla, e malattie metaboliche ereditarie, dette leucodistrofie. Si dicono "demielinizzanti" le malattie del primo gruppo, in cui la mielina viene attaccata e distrutta ad opera del sistema immunitario. Nel secondo caso il problema è legato a fattori genetici, e quindi alla formazione difettosa della mielina; in questo caso si parla di malattie "dismielinizzanti".
Recentemente, sono stati scoperti dei meccanismi attraverso i quali cellule staminali possono raggiungere zone neurali lese da malattie degenerative e trasformarsi in cellule produttrici di mielina o addirittura in cellule di rivestimento (cellule di Schwann, cellule della glia, eccetera).